Crescita ritardata, dismorfismo cranio-facciale, anomalie scheletriche, disabilità intellettiva moderata e, spesso, difetti cardiaci congeniti. È così che si manifesta la sindrome di Kabuki, una malattia genetica rara, che ha un’incidenza di un caso ogni 30.000 nascite.
È passato molto tempo dall’identificazione della causa della malattia: mutazioni del gene KMT2D codificano per MLL4, una proteina coinvolta nella regolazione della cromatina, che è il complesso di proteine e acidi nucleici contenuti nel nucleo delle cellule. Tuttavia, la ricerca ha ancora molta strada da fare per identificare nuovi approcci terapeutici per migliorare le condizioni patologiche che colpiscono i pazienti con sindrome di Kabuki.
Un team italiano ha compiuto un passo avanti in questa direzione, coinvolgendo competenze biologiche, matematiche, fisiche e genetiche provenienti da diverse realtà scientifiche. La ricerca è stata sviluppata presso il CIBIO Dipartimento di Biologia Cellulare, Computazionale e Integrata dell’Università degli Studi di Trento, con il contributo dell’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT), dell’Istituto Telethon di Genetica e Medicina (TIGEM) di Pozzuoli (Napoli), l’Università degli Studi di Napoli Federico II, l’Istituto di Calcolo e Reti ad Alte Prestazioni del Consiglio Nazionale delle Ricerche di Napoli (Cnr-Icar) e l’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano. Il progetto è iniziato presso la Fondazione Istituto Nazionale di Genetica Molecolare (INGM) “Romeo ed Enrica Invernizzi” di Milano.
Lo studio apre nuove prospettive nel campo delle malattie genetiche rare poiché è riuscito a identificare come la struttura e le proprietà meccaniche del nucleo vengano alterate nei pazienti con sindrome di Kabuki. I risultati sono stati ora pubblicati sulla rivista scientifica Nature Genetics.
Alessio Zippo, a capo del team che ha ideato lo studio, spiega: “Il nostro gruppo di ricerca ha riprodotto per la prima volta in laboratorio l’insorgenza della sindrome di Kabuki. Per fare questo abbiamo utilizzato cellule staminali umane sane e introdotto la mutazione genetica. Utilizzando tecnologie all’avanguardia, abbiamo scoperto che l’architettura nucleare è compromessa a causa di un’alterata compartimentazione della cromatina”.
Inoltre, lo studio mostra che la ridotta formazione di cartilagine e ossa derivi dall’incapacità delle cellule di rispondere ai segnali meccanici che normalmente guidano il processo.
«Abbiamo individuato e testato una terapia che ripristina le proprietà delle cellule colpite dalla mutazione, sia in vitro che in vivo. Si tratta dell’inibizione dell’ATR, una proteina nucleare che funge da sensore molecolare (mechano-sensor) in risposta a stimoli nucleari meccanici “.
Il prossimo passo sarà definire meglio il potenziale terapeutico del targeting ATR per ripristinare la funzionalità delle cellule staminali e quindi la corretta formazione della cartilagine e l’allungamento appropriato delle ossa nei pazienti affetti dalla sindrome.
Il lavoro è stato reso possibile dal sostegno finanziario della Commissione Europea al Fondo Europeo di Sviluppo Regionale (FESR), dal Ministero della Salute, dalla fondazione francese AFM Telethon e dalla fondazione Telethon.