Un team guidato dai ricercatori medici della Case Western Reserve University ha sviluppato un potenziale metodo di trattamento per la malattia di Pelizaeus-Merzbacher (PMD), un disturbo neurologico fatale che comporta disfunzioni motorie e cognitive nei bambini. La malattia è causata da mutazioni genetiche che impediscono al corpo di produrre correttamente la mielina, l’isolamento protettivo attorno alle cellule nervose.
Utilizzando modelli murini, i ricercatori hanno identificato e convalidato un nuovo target terapeutico, una proteina tossica derivante dalla mutazione genetica. Successivamente, hanno usato una famiglia di farmaci noti come ASO (oligonucleotidi antisenso) per colpire i filamenti di acido ribonucleico (RNA) per fermarne la produzione della proteina anormale. Questo trattamento ha ridotto i sintomi caratteristici della PMD e prolungato la durata della vita, stabilendo il potenziale clinico di questo approccio.
Dimostrando l’efficacia degli ASO sulle cellule produttrici di mielina nel sistema nervoso, i ricercatori hanno sollevato la prospettiva di utilizzare questo metodo per trattare altri disturbi della mielina che derivano da disfunzioni all’interno di queste cellule, inclusa la sclerosi multipla (SM).
“I risultati pre-clinici sono stati profondi. I modelli murini con PMD che in genere muoiono entro poche settimane dalla nascita sono stati in grado di vivere una vita completa dopo il trattamento”, hanno affermato Paul Tesar, ricercatore principale dello studio, professore presso il Dipartimento di Genetica e Genome Sciences della School of Medicine e il Dr. Donald e Ruth Weber Goodman Professore di Terapia innovativa. “I nostri risultati aprono le porte allo sviluppo del primo trattamento per la PMD e ad un nuovo approccio terapeutico per altri disturbi della mielina.”
La PMD è una rara condizione genetica che coinvolge il cervello e il midollo spinale e che colpisce principalmente i bambini. I sintomi possono comparire nella prima infanzia e iniziare con movimenti a scatti degli occhi e movimenti anormali della testa. Nel tempo, i bambini sviluppano grave debolezza e rigidità muscolare, disfunzione cognitiva, difficoltà a camminare e non riescono a raggiungere traguardi dello sviluppo come iniziare a parlare. La malattia riduce l’aspettativa di vita e le persone con i casi più gravi muoiono durante l’infanzia.
La malattia deriva da un gene chiamato proteolipid protein 1 (PLP1). Normalmente, questo gene produce la proteina proteolipide (PLP), un componente importante della mielina, che avvolge e isola le fibre nervose per consentire la corretta trasmissione dei segnali elettrici nel sistema nervoso. Ma un gene PLP1 difettoso produce proteine tossiche che uccidono le cellule produttrici di mielina e impediscono che la mielina si sviluppi e funzioni correttamente, causando una grave disfunzione neurologica nei pazienti con PMD.
PMD colpisce alcune migliaia di persone in tutto il mondo. Finora, nessuna terapia ha ridotto i sintomi o prolungato la durata della vita.
Per quasi un decennio, Tesar e il suo team hanno lavorato per comprendere meglio e sviluppare nuove terapie per i disturbi della mielina. Hanno avuto una serie di successi e i loro farmaci rigeneranti per la SM sono ora in fase di sviluppo commerciale.
Durante il corso dello studio, i ricercatori hanno scoperto che la soppressione del PLP1 mutante e della sua proteina tossica ripristinava le cellule produttrici di mielina, che iniziavano in questo modo a produrre mielina funzionante, riducevano i sintomi della malattia e prolungavano la durata della vita.
Dopo aver confermato che il PLP1 era il loro obiettivo terapeutico, i ricercatori hanno perseguito le opzioni di trattamento preclinico. Sapevano che le mutazioni del gene PLP1 producevano filamenti di RNA difettosi che, a loro volta, creavano la proteina PLP tossica.
Così hanno collaborato con Ionis Pharmaceuticals, leader nella terapia mirata all’RNA e pioniere degli ASO. Queste brevi stringhe di DNA modificato chimicamente possono essere progettate per legarsi a un target RNA specifico e bloccare la produzione del suo prodotto proteico.
Ed è esattamente quello che è successo nei loro studi. Il risultato è stato un miglioramento della mielina e della locomozione e una sostanziale estensione della durata della vita. “Gli ASO hanno offerto l’opportunità di tagliare la proteina che causa la malattia alla fonte”, ha detto Elitt.
Nel 2016, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato il primo farmaco ASO per un disturbo neurologico, l’atrofia muscolare spinale. Il farmaco, Spinraza, è stato sviluppato da Ionis e commercializzato da Biogen Inc. Altre terapie ASO sono in fase di sviluppo e studi clinici e promettono di affrontare molte malattie neurologiche che al momento non hanno opzioni terapeutiche efficaci.
Tesar ha affermato che esperimenti in corso e pianificati nel suo laboratorio aiuteranno a guidare il futuro sviluppo clinico della terapia ASO per la PMD. Ad esempio, i ricercatori vogliono capire di più su come funziona il trattamento dopo l’insorgenza dei sintomi, quanto dura, quanto spesso deve essere somministrato il trattamento e se potrebbe essere efficace per tutti i pazienti con PMD, indipendentemente dalla loro forma specifica di patologia.