Colpire il recettore dell’istamina H3 (H3R) potrebbe aiutare a prevenire gli squilibri nella segnalazione della dopamina che portano alla morte delle cellule cerebrali e deficit nei movimenti e memoria.
“Era già noto che la segnalazione della dopamina scompare nella malattia di Huntington, ma noi e altri team di ricerca abbiamo dimostrato più recentemente che i recettori della dopamina e i recettori dell’istamina sono stati trovati insieme e controllano i segnali nel cervello”, spiega l’autore della ricerca David Moreno-Delgado, che era ricercatore post-dottorato presso l’Università di Barcellona al momento della ricerca, ed è ora a capo del team di biologia a NovAliX, in Belgio. “Poiché i recettori della dopamina si trovano in molte cellule in tutto il sistema nervoso centrale, abbiamo proposto che il targeting della segnalazione della dopamina attraverso il recettore dell’istamina potrebbe essere una strategia efficace per rallentare la progressione della malattia di Huntington”.
Il team ha esaminato se questi partner proteici si trovano nei topi con la malattia di Huntington e se potrebbero potenzialmente essere bersagli per il trattamento. Hanno scoperto che a due e quattro mesi, sia i topi sani che quelli con la malattia di Huntington asintomatica hanno il complesso del recettore D1 (D1R) -H3R della dopamina. Ma quando il team ha esaminato topi più anziani di età compresa tra 6 e 8 mesi, i topi con la malattia di Huntington (ora sintomatica) avevano completamente perso i complessi D1R-H3R. I singoli recettori erano ancora presenti, ma nella fase più avanzata della malattia, queste proteine non agivano più insieme come partner.
Per confermare il ruolo del complesso D1R-H3R, il team ha testato gli effetti di un farmaco antistaminico chiamato tioperamide sul movimento, l’apprendimento e la memoria nei topi con la malattia di Huntington. I topi trattati con tioperamide avevano lo stesso livello di equilibrio dei topi sani della stessa età, mentre quelli trattati con soluzione salina non erano in grado di mantenere il loro equilibrio. Inoltre, in un test della memoria, i topi trattati con soluzione salina non hanno riconosciuto alcuni oggetti familiari, mentre quelli trattati con tioperamide non avevano tali deficit di memoria.
Il team ha quindi esplorato se questi risultati fossero dovuti al trattamento che preservava i complessi D1R-H3R. Gli studi sui tessuti di topi trattati e non trattati hanno mostrato che solo gli animali trattati avevano ancora complessi H3R / D1R a sei e otto mesi di età. Inoltre, durante il trattamento dei topi infetti che avevano già raggiunto i sette mesi di età, la tioperamide non aveva avuto effetti sui deficit di movimento, di apprendimento o di memoria. Ciò conferma che gli effetti protettivi della tioperamide si verificano attraverso i complessi D1R-H3R e che questi devono essere presenti affinché il farmaco funzioni.
Infine, il team ha esaminato i campioni di tessuto cerebrale umano per la presenza di complessi D1R-H3R. Hanno scoperto che, negli individui sani e nelle persone con malattia di Huntington in stadio iniziale, sono presenti i complessi D1R-H3R. Al contrario, nelle persone con malattia più avanzata, i complessi D1R-H3R erano quasi scomparsi .
“La scomparsa della dopamina nella progressione della malattia rappresenta un potenziale ‘punto di non ritorno’ per i pazienti con malattia di Huntington in quanto può portare alla disfunzione delle cellule nervose e alla morte”, spiega l’autore Peter McCormick, Senior Lecturer presso la Queen Mary University di Londra. “In questo studio mostriamo che i complessi D1R / H3R si trovano nel cervello nelle fasi precoci ma non tardive della malattia e che il targeting di questi complessi potrebbe potenzialmente rallentare la progressione della malattia in fase precoce.
“Inoltre, i nostri dati aiutano a spiegare gli studi precedenti sull’H3R, mostrando la dipendenza dai complessi D1R / H3R per far funzionare questi farmaci. Questo è importante in quanto ci sono composti H3R nelle cliniche che potrebbero essere un’opportunità di riproposizione dei farmaci”.